稀土研究概況
稀土研究概況中國大陸稀土某些生物?效?的研究概? ?布日期:2007-4-6 12:45:18 ?容提要 ??近几10年有?稀土某些生物?效?的研究成果,如?植物光合作用,促???素生?,??血?物的毒性及?期生物?效?;??分泌系?,生?激素的刺激作用;?免疫系?的影?;?自由基抗氧化系?的影?等,均表明其毒理作用因素。首先是稀土的放射性物?含量致?重要,同?与稀土侵入机体途?也密切相?,如?猴??注入毒性大,而?鼠灌胃、喂???低毒。?有?某些生物?效?,如生?刺激素和巨噬?胞的吞噬功能等,?大?量?其有抑制,而?小?量?有激活作用。同?研究?明,?稀土在一定?量下,有抗??、抗癌、抑制自由基和提高体?抗氧化系?等的有益作用。此外?研究了稀土在?物体?的??,主要分布在网??皮系?的骨、肝与脾。??接触稀土作?人群,?行了大量的流行病??查,并提出了食品与??空气?生?准的建?值。 我?是稀土大?,稀土的?藏量居世界首位,?量大,品种?全,大有??前景。稀土元素包括?(La)、?(Ce)、?(Pr)、?(Nd)、?(Pm)、?(Sm)、?(Eu)、?(Gd)、?(Tb)、?(Dy)、?(Ho)、?(Er)、?(Tm)、?(Yb)、?(Lu)、?(Y)、?(Sc)17种元素,?其分成以?、??代表的??稀土??稀土,以?、??代表的??稀土?重稀土。以往,稀土主要用于工?,?防等高科技?域,如做永磁?、超?、?光材料等。由于其在自然界常与放射性?、?共存,?、?的放射性往往影?其在??生物?方面的?用。早在20~30年代,稀土曾以????作?抗凝血??用于?床,但它能?引起溶血,造成?重肝??,如肝坏死、肝脂肪?性等一系列?害而停止使用,使其生物效?一直未得到深入研究。目前主要利用稀土元素中放射性同位素做?示?材料用于?床??,或做成磁性材料用于核磁共振??。70年代,我?首次??稀土用于??,取得了良好的增?效果,相?在林?、畜牧?、?殖?、水??得到推??用。??稀土在工??的?用日??展,稀土也?泛?入了生??境,并且由食物?等渠道?入体?,因此稀土??境、生?和人体健康的影?,以及?稀土近期和?期生物?效?的研究也越?越引起人?的?注,我?一些科研院所?不同角度探?了稀土的某些生物?效?,?分述如下。 1 稀土???的增?效? 我??70年代?始在??上?用?稀土元素,有促?小?,水稻,玉米增?,使水仙花,牡丹花色???等?著效果。目前?然增?机制尚不清楚,?兆明〔1〕研究?道,??瓜根系??一稀土(LaCl3,EuCl3)?理后,引起植物?流增加,表明?一稀土?根系活力有促?生?作用。??稀〔2〕?道,稀土能促?高等植物光合作用效率和??素的形成,能推??片的衰老?程,并能使低等藻?提高蛋白?含量,并促?光合放氧活性,以及??素和蛋白?的形成。 2 稀土?畜牧?殖?的增?效? ??于90年代?始用?稀土喂??、?、?、?、兔、牛、羊等,??有抗病增重效果,到目前?止,其作用机理并不清楚,但???者?分泌系?的研究有如下?道。?文彬等〔3〕通?血清激素?定和???察??雌性大鼠??3天腹腔?SmCl3 80 mg/kg,第6天?血清生?激素(GH)明?升高,甲?腺原氨酸(T4)明?下降,而卵泡刺激素(FSH),?体生成素(LH)、促甲?腺素(TSH)、三碘甲?腺原氨酸(T3)、皮?醇等均未?明?改?。?一定?量的SmCl3具有促?生?激素?胞分泌,使血清生?激素水平升高,??甲?腺?泡上皮?胞,使T4水平降低的作用。 周莉,王??,?毓秀等〔4〕用放射免疫法研究??,以腹腔、灌胃及尾??注射的3种不同途?隔日?大鼠氯化?(SmCl3)0.05 mg/kg体重?量,1?月后,??,血清中的GH和胰?素水平明?升高,而T4?腹腔注射?增高。表明一定?量的稀土有刺激的作用。不同?量的SmCl3?体外培?的?甲?腺?胞与功能的影?,如喂SmCl3?度?0.001和0.01 mmol/L?,T4??照?明?升高,其?碘量增多,??下甲??胞呈功能旺盛相。?喂?度0.1mmol/L?,T4??照?降低,其?碘量?少,??下甲?腺?胞功能呈?不活???〔5〕。表明稀土?度低??甲?腺?胞的合成与分泌功能具有促?作用,而?度高?,?甲?腺?胞合成与分泌功能具有抑制作用。?上所述,可?稀土有促??物分泌促生?激素的作用,同??与生??育有?的甲?腺素也有一定的影?。 3 稀土的毒性及?生?准的研制 3.1 稀土的毒性 ?于稀土的毒性,?外以往多是??一稀土元素?不同途?、不同?物?行毒性研究,其毒性大小与稀土的??、??途?和?量有?,其中以口服毒性最小,??注射毒性最大。我?80年代?500 mg/kg的硝酸稀土?入?料中喂?猴子,?始?物拒食,食入后出?大便秘?,?口灌胃引起?物?吐,其半?有效量?68.1 mg/kg,以20 mg/kg??注射引起?重的抗凝血(??度?1 mg/kg)及溶血作用(??度?2 mg/kg),出?血尿,并引起?重肝、??害和?、磷代?紊?〔6〕。???用稀土的推??用,?者?混合硝酸稀土按食品安全性毒理??价程序?行了系?毒理?研究工作,?大鼠、小鼠、豚鼠、??、蚤?等水生?物?行了?口急性毒性、兔皮?粘膜刺激作用、??致畸及喂?致畸??,体?外11?短期致突???,3~6?月大鼠和恒河猴的?慢性??,大鼠?年慢性??,大鼠和猴的体?的吸收、分布与排泄;?、?、?体?的分布与?留?定等。???果表明硝酸稀土?于低毒物?,?消化道吸收很少,?明?蓄?与?留作用,未??有致畸、致突?与致癌作用〔7~10〕。相?有?毓秀等〔11〕用小?量的LaCl3、SmCl3、YbCl3(0.01 mmol/L)?胞培?16?月?果??胞?毒性作用,??胞的分裂活性及DNA合成略有促?作用,也未?姐妹染色?体交?率增多。??NFDB2〔12〕,?德召等,?查施用稀土后,土壤和?作物中的?留未?明?增加。提出人日允??入量?0.2~2.0 mg/kg(以氧化物??0.12~1.02 mg/kg)。后修改?36 mg稀土硝酸?(14 mg氧化物?),植物食品中最高允??留量?4 mg/kg的建?值〔13〕,??稀土在??推??用提供了科?依据。 3.2 ?生?准的研制 ?世渠,雷春文等〔14〕,???稀土精?粉??大鼠气管注入50、70、100 mg/kg,1年后可引起肺????化改?。用豚鼠肺巨噬?胞(AM)?察5种稀土粉?的?胞毒性,??均??胞有一定毒性,毒性低于石英但高于二氧化?。毒性大小?序?:氧化?<包?稀土精?粉?与稀土硅?合金<氧化?<江西?南精?粉?〔15〕。?稀土??厂、合金冶?厂、?一稀土冶?厂的???生和??流行病??查?果稀土粉?在4.5~13.8 mg/m3,游离SiO2含量0.1%~2.9%,?521名稀土粉?作?工人体???,上呼吸道及皮?疾患明?高于?照?,提出稀土粉?最高允??度?4~6 mg/m3 〔16〕。 以??代表的重稀土的生物?效?研究?少,??稀土生??的???生??流?作?厂所粉??度在1.3~25.9 mg/m3,工人肺功能有明?改?,平均接??8.8年。??????稀土粉?有致??化作用,?胞毒性大于?粉??,但?著低于石英粉??,提出生?????稀土?生?准?3 mg/m3 〔17〕。 4 ?期生物效?及抗??抗癌作用 4.1 致畸作用研究 ??琳用含量?16~200 mg/kg硝酸稀土?料,喂?大鼠90天,?行繁殖致畸??,未???大鼠妊娠、胚胎?育、胎鼠生?有明?影?,亦未?畸形;施渭?等用含100和1 000 mg/kg的稀土?料?喂大鼠7?月,未??大鼠受孕有影?。北京和山西同期?受孕大鼠55~330.98 mg/kg硝酸稀土,?果均未??有致畸作用,但影?孕鼠的体重增?和仔鼠的生??育,考?是稀土的毒性所致〔18~20〕。 4.2 致突?抗突?的研究 自然界中存在大量的致突?物,其中一部分又是致癌物,因此80年代初期在稀土?用安全?价??行了大量的致突???,如用Amse??、大?杆菌????、枯草杆菌重???、SCE和非周期DNA合成??小鼠睾丸精原?胞、精母?胞、骨髓和人淋巴?胞染色体畸?及微核??、精子畸?等?致突???,?果?明硝酸稀土?致突?作用〔7〕。在90年代始崔明珍,?祖?等〔21,22〕同?采用多种短期???????察??Re-EDTA、?檬酸稀土(Re-Cit)、抗坏血酸稀土(Re-ASA)、ReCl3、Re(NO3)3的抗??作用。在原噬菌体????中,Re-EDTA、Re-Cit在1~10 mg/皿、10~50 mg/皿??4-硝基??氧化物(4NQO)??的抑制率?43.1%~90%、10%~91.7%,用SOS?色反???硝基胍(MNNG)、苯并(a)芘抑制率在31%~96%。在Amse??中上述稀土?甲基磺酸甲酯(MMS)和4NQO??TA100菌株回复有明?抑制作用,抑制率在25%~130%。在哺乳?物?胞抗突???中Re-Cit、Re-AS、Re-EDTA?MNNG中??鼠肺?胞(CHL)??微核?生率和染色体畸?率均有明?抑制作用,染色体畸?抑制率在14%~98%。La2O3、混合稀土、CeCl3可以抑制?裂?素(MMC)??V79?胞的微核率〔27〕。表明上述稀土有一定抗突?作用。 4.3 致癌和抗癌作用研究 稀土致癌?是抗癌越?越受到人?的?注,1971年Schroeder?明?用含重稀土的Y(NO3)3水后,?大鼠有致癌作用,1984年Smith?明La+3(1~5 μmol/L)?Swiss、3T3、3T6?胞DNA合成具有促?作用,也有人提出?系元素抗癌作用,但并?明确??。而?于?稀土元素抑癌作用的研究及??是?云晶、王宗惠等〔8〕?80年代后期??大鼠喂??年稀土后,?瘤自然?生率分??11.1%、7.5%,??照?21.4%有降低??,?后按?生部抗?瘤?效?指?原??行了体?、体外??。 4.3.1 ?移植瘤的抑制作用 腹腔?小鼠32、64 mg/kg的Re(NO3)3,?S180肉瘤其抑制率分??39.87%、27.43%,Lewis肺癌抑制率?32.82%、29.55%(P<0.05,P<0.01)。?先?小鼠口服30d稀土,再接种S180,抑瘤率?36.39%〔23〕。 4.3.2 ?化?致癌的抑制作用 研究??小鼠?用0.25%、0.0625%的ReCl3 120d,?氨基甲酸乙酯??的肺腺癌抑制率?未?用ReCl3?降低31.3%~16.7%(P<0.01,P<0.05),其平均瘤灶?也明?降低(P<0.01)。而?二甲基???的大?癌的抑制率?未?用稀土?降低6.9%~15.4%,其瘤灶?降低13.8%~50%(P<0.01)〔24,25〕。 上述?果表明?稀土化合物在一定?量下,?瘤珠和化??癌有一定抑制作用。 4.3.3 体外抑癌?? ????8~500 μg/ml的硝酸稀土?人白血病?胞K562抑制率在13.46%~34.1%〔29〕。Re(NO3)3和ReCit可以明?抑制MNNG致BALB/373的?胞?化〔27〕,0.01~1 ng/ml希夫?稀土Nd(FAS)2(AA)?小鼠淋巴性白血病L120有明?抑制作用〔23〕。癌?或?胞?性?化后?胞骨架呈?破坏,微?微管解聚。人胃癌?胞(PAMC82),?稀土?理后,??PAMC82?胞在??脂生?下降,而?胞的微管?构增多,近似正常?胞的微管网架,表明了PAMC82?胞的?性程度下降,分化程度升高〔26〕。 4.3.4 ?癌基因,抑癌基因的研究 肖白等〔26〕?告了??以?源性,人工配比混合?稀土以及?一稀土元素?(La)?(Ce)??瘤相?基因表??行了研究,?果?混合?稀土La,Ce?理的(PAMC82)?胞的P53,P21,P16抑癌基因的表?均有不同程度的增?,其中P21的mRNA水平升高最?明?。表明?稀土的抑癌作用可能是通?使癌?胞?性程度降低,分化程度升高,增?抑癌基因表?而??的。 4.3.5 稀土作?人群的流? ?了追?和?察?期接触稀土?人群的影?,栗建林,?桂萼等〔28〕?甘?稀土公司?行了17年稀土与?性?瘤?系的人群流行病??查。稀土厂?、生活?及甘?地?的空气中?稀土?度均值?0.73、0.0085和<0.0085 mg/m3,而?化死亡率(SMR)??度降低而增加,分??29.6、50.3、132.3/105,(P<0.01)。肺癌SMR稀土?明?低于?照?(40.9/105),稀土接触??大于10年和小于10年的SMR,分??0和58.5/105(P<0.05)。上述?果提示在????度下,接触一定??后,稀土可能有抑制?瘤?生的??。但湖南?道,稀土冶?作?使稀土接触女工月?异常,自然流?和早??生率高于?照?,染色体畸?也高于?照?,但粉??度在0.25~0.5 mg/m3均未超?稀土粉?4~6 mg/m3?生?准,而外照射?度是生活?,?公室的13.4~65.8倍,其表面污染也超??家?准?10.8倍〔30〕。上海??化工厂?性?瘤和肝癌的SMR?180和290,均有?著意?〔31〕。但它以?居石?原料,主要生?放射性?、?以及稀土?品,其生???于放射性?所,因而作者考?其?性?瘤率增高和?女工生殖功能的影?主要是放射性所致。?有人?生??稀土的???境及工人健康作了10年(1984~1994年)???察的?告?果,??空气中粉??度及放射性均未超?已有?准,稀土?工人健康??良好,只是??中稀土含量高于?照?,表明?有?件下稀土?生?工人是安全的。 5 ??胞膜的作用 很多??表明,稀土离子??胞的生物?效?首先是作用在?胞外表面,即?生物膜的作用,而Ca2+在胞?的主要生理功能是第二信使,通?各种??合蛋白,特?是??蛋白(CaM)???多?系,在胞?Ca2+??失控是引起?胞坏死的共同机制,也可引起癌症,?Ca2+?度?高,可以降低膜流?性,影?微循?和??胞?命,而稀土元素,特?是其离子半?和化?性能与?接近,作者因此研究La和Ca???胞膜?构和功能影?以及几种Ln3+?依?或不依?CaM的人??胞膜Ca2+-Mg2+ATPase?活性。其?果表明低?度的La3+(0.5μmol/L)?人??胞膜的(Na+k+)-ATP?,Mg2+-ATP?有?微激活作用,???度增加?抑制?的活性,La3+可降低??胞膜的流?性,使膜蛋白?胺1′-α螺旋振??弱,而Ca2+?膜的流?性和膜蛋白?胺1′-α螺旋的影?比La3+小〔33〕。而几种?系元素离子如Sm3+、La3+、Gd3+,在低?度(0.5μg/ml)下?依?于CaM的人??胞膜Ca2+-Mg2+ATPase呈激活作用,而高?度的?系离子呈抑制作用,表?出Ln3+???的?向性,同????Ln3+(Tm3+、Gd3+、Er3+、Lu3+、Eu3+、Yb3+)?不依?于LnCaM的人??胞膜Ca2+-Mg2+ATPase也有抑制作用〔34〕。?有的?告重稀土元素?可以促?人??胞溶血,?界溶血?度?3×105 mol/L,高?度Y3+可改?人??胞膜蛋白的构象,并?致膜蛋白?的复?成聚合。能猝?膜蛋白的?原性?光,Y3+在人??胞膜上有???合部位,表明Y3+可以和人??胞膜?烈?合,并表?明?的?胞毒性〔35〕。目前普遍??稀土离子的生物效?是由于和?离子的相似性而表???Ca+2的拮抗作用,如抗凝血,松?肌肉,阻?神?信???。但是不排除与?离子??的稀土生物效?,?果??稀土离子可一定程度地抑制Hb在低氧分???放氧的功能,所有稀土元素都可?致血?蛋白,珠蛋白和血?素?基的?光?射增?,使血?蛋白的α螺旋?少和引起二??构和构象的改?,?可能干扰珠蛋白部分和血?蛋白?基的正常作用〔36〕。 6 ?免疫系?的影? 免疫系?是机体抵抗疾病及有害物?入侵的重要防御体系。80年代稀土在畜牧?殖??用研究中??,喂?稀土后的?、?、??少疾病,提高存活率。草?高?季?的?炎、??等疾病明??少。榨蚕?少了白粉病,并使?量提高14%,其原因是否稀土?免疫系?有影??引起了???者的重?。?些年??行了大量工作。 6.1 巨噬?胞(MΦ)是机体免疫系?重要?成部分,王宗惠,?幼薇等〔37〕?大鼠肌肉注射30 mg/kg硝酸稀土后,吞噬力明?下降,而?大鼠喂?硝酸稀土6?月(2、20、200、2 000 mg/kg)?大鼠?核巨噬系?吞噬功能未?影?。但?小鼠用1/10LD50、1/50LD50的?量染毒2周后,其淋巴?胞?羊??胞致敏后可促??生特异性SRBC抗体。又用孔雀?比色法?定MΦ的吞噬功能,?果??4~125 μg/ml稀土?量范??能?促?MΦ特异吞噬功能,并呈?量反??系。酸性磷酸?是MΦ溶?体系的?志?,与MΦ的活性功能密切相?,?果在30~125 μg/ml?活性增高。?明MΦ活性程度提高,提示防御能力增?〔38,39〕。 6.2 NK?胞是哺乳?物存在的有自然??能力的淋巴??胞群,在免疫??系?中??重要作用,在??T、B?胞功能、在抗?瘤免疫中占重要地位,小鼠腹腔?予32 mg/kg硝酸稀土5次,?果比?照?活力提高38.71%~51.58%〔40〕。分??予小鼠致癌?氨基甲酸乙酯或2,4-二甲基?后,口服0.062%~0.25%的ReCl3水溶液120或210d,可以使小鼠?瘤?病率明?下降,并能提高小鼠NK?胞活力46%~68%〔24,41〕。 6.3 T淋巴?胞及有?方面的研究?察 ??安等〔15〕?告,一次腹腔注射硝酸稀土后,用液相??溶血空斑法?定小鼠脾?抗体生成?胞(PFC)的?化。10 mg/kg??mPFC?生明?刺激作用,大于100 mg/kg??抗体形成有抑制作用,500 mg/kg?的脾和胸腺重量下降。MTT法?察腹腔?予10、50、100 mg/kg的稀土,在10d后T淋巴?胞增殖力?明?改?,500 mg/kg?出?抑制作用。而腹腔注射0.1 mg/kg?檬酸稀土后,第2天小鼠全血中性多性核白?胞(PMNL)吞噬功能增?是?照?的29倍(P<0.01)。1.0 mg/kg增?了1.6倍(P<0.05),而10、100 mg/kg下降7%、14%(P>0.05),他?最近5年????有????,(1)四种稀土(混合硝酸稀土、硝酸?、硝酸??、?檬酸稀土等)?消化道?入体??件下,?体液免疫,?胞免疫及抗体滴度,巨噬?胞和中性粒?胞的吞噬功能均分?表?出?量依??系,即低?量?有增?作用,高?量?有抑制作用。(2)根据本???果,???算,?人每天?口?入硝酸稀土?0.2 mg/kg或2 mg/kg?,?体液免疫有刺激作用。作者??,?云晶等提出的人?口日允??入量的建?值?0.2~2 mg/kg,不?是安全的,而且?可能?人是有益的〔43〕。 7 ?自由基及抗氧化系?影? 自由基由于有不配??子,其性?异常活?,易与脂?、蛋白?及核酸反?,引起?氧化?害,造成DNA??,使其?裂、?位,最?引起衰老及有?的疾病如心?病、癌症等。自由基?泛存在生物体?,正常?件下?机体起保?作用,消?体?有害、?用物?,体?也存在一整套抗氧化系?,消除多余的自由基,如抗氧化?系?的超氧化物歧化?、谷胱甘?氧化?、?氧化??及非?系??生素E、?生素C等。?自由基超?其消除能力?,就??机体造成??,脂??氧化物生成增多,最?引起癌症、衰老等一系列病症。???,江泉?等〔25〕研究??稀土可以抑制外源性化合物?生的自由基,在2~20 mg的Re(NO3)3或LaCl3、CeCl3能明?抑制?石棉?生的?自由基(‧OH),12 mmol/L的Ce+3或Ce+4可以大量清除以光?射核?素?生的超氧?离子 〔44〕。20 mg/ml、10~20 μg/ml的LaCl3可以明?消除?石棉??肺巨噬?胞(AM)?生的‧OH和 〔41〕,?可以明?抑制黑色氧化???的AM?生 ,但是??与AM作用? 的?生?明?影?〔45〕。而ReCl3和CeCl3?人胚肺?胞DNA?明???,但能明?抑制氧化??DNA的??〔24,25〕。此外分??予小鼠致癌物氨基甲酸乙酯和二甲?,同??用0.25%~0.025%ReCl3120~210d后,体?SOD明?高于未?合稀土水的小鼠,而脂??氧化物含量?明?低于未?稀土水的小鼠〔24,41〕,?明适量稀土能?提高体?抗氧化的能力。 8 在?物体?的?? 通常?物体?含有微量稀土元素,?云晶,栗建林等,?大鼠灌胃一次,所???和?器中稀土含量?占?的0.66?左右,?小鼠喂?稀土8?月后,?占??入量的0.6/106,肝、脾含量最高〔46〕。恒河猴一次灌胃500 mg/kg稀土后,72 h由?便排出?予量的94%以上,?猴??喂?90d 500 mg/kg的硝酸稀土,?器中稀土含量占??入量的0.085%,以肝含量增加最多,其次?脾。?猴??注射21d后,脾?含量最高,其次是肝。肝?占?入量的74%,而?猴??注射后3d?尿便中?排出0.16%〔9〕。??(60 mg/kg喂?140d)、?(30 mg/kg喂?398d)、?30~40 mg/kg喂?150d。其??中稀土含量?定??,稀土主要分布在骨、肝、脾、胃中,?器中稀土?留量??0.58 mg/kg、??0.13 mg/kg、??0.2 mg/kg,而肉中?未?出、??0.005 mg/kg、???含量?0.24 mg/kg,??、?非?、草?均与?照?相近〔10〕。肌肉部分均?明??留。以上?果?明稀土?消化道吸收极少,但?入体?的稀土主要沉?在网??皮系?的肝、脾?,而吸收?入体?的稀土排出?慢。 稀土主要沉?于肝中。?了?察稀土在肝中的分布,邱仲之等?小鼠??注射SmCl3用??和X?微?分析?果?明?可以?入肝?胞?、?粒体与核?,溶?体?聚集大量的?,大多分布于?小管周?,提示???汁排出?胞小鼠尾??注射1 mg/kg LaCl3在枯否氏?胞沉?后,?一步?入肝?胞,引起糖原?少、肝小???坏死,10d后恢复。 ?上???家近几十年的部分研究?果??者的?示有以下??: 1.稀土的毒性大小与稀土原料是否含放射性物?,或是否超?有?,如四?工厂的?查?果不同,??是由于生?的稀土是否含放射性而异。与稀土侵入途?不同有?。如?猴??注射?毒性?大,而?猴、鼠灌胃和喂?,由于消化道吸收少,?毒性低。 2.稀土的生物?效?与?量大小有?,如?生?激素、甲?腺素巨噬?胞的影?,小?量有刺激作用,而大?量?有抑制作用。 展望: ??充分??我???稀土大?的优?,充分利用我?的稀土?源,?一步研究稀土的有益效?,使科研成果?化?生?力,?促?人?健康,繁?市???,?辟防癌保健的新?域。